INVESTIGACIÓN
Hemil and Chalker Journal of Intensive Care (2020) 8:15
https://doi.org/10.1186/s40560-020-0432-y // Vitamina C Endovenosa
By Harri Hemil1* and Elizabeth Chalker2
Antecedentes
En ensayos controlados, la vitamina C endovenosa ha mejorado la función endotelial , presión arterial baja, aumento del ventrículo izquierdo fracción de eyección, disminuyó la incidencia de la fibrilación de la aurícula, disminución de la broncoconstricción, dolo prevenido , acortó la duración de los resfriados, y disminuyó la incidencia de resfriados en personas con estrés físico, y también puede tener efectos beneficiosos contra la neumonía, ver referencia [1].
La persona promedio, en buen estado de salud, mantiene niveles normal plasmáticos de vitamina C con una ingesta diaria de aproximadamente 0,1 g/día. Sin embargo, dosis mucho más altas, en el orden de gramos por día, son necesarios para los pacientes alcanzar los niveles plasmáticos normales de vitamina C endovenosa. Sin suplementación, los niveles plasmáticos de vitamina C son particularmente bajos en pacientes críticamente enfermos [6-10], indicando que el cuerpo puede tener una mayor necesidad de vitamina C bajo estrés severo, como en una enfermedad que requiere cuidado. Parece evidente que hay cambios graduales en el metabolismo de la vitamina C según la gravedad de la enfermedad, en que cuanto más enfermo está un paciente, mayor es el
consumo de vitamina C. Esto sugiere además que cuanto más enfermo está un paciente, más probabilidades de que se beneficien de vitamina C adicional.
Teniendo en cuenta estos antecedentes, hemos examinado previamente si la administración de vitamina C tiene un efecto en los resultados prácticos como la duración de la estancia en la UCI, sin mirar condiciones médicas específicas. De los resultados de 12 ensayos con 1766 pacientes, calculamos que la vitamina C la duración media de la estancia en la UCI es de 7,8% (P 0,001)[1].
También encontramos que en los ensayos en los que el control de grupos fueron ventilados durante 24 horas o mas, la vitamina C acorta? la duración de la ventilación mecánica en un 18 (P = 0,001 [1]. Sin embargo, la vitamina C no afecto la duración de la ventilación mecánica en los ensayos en los que se ventilaron grupos de control por menos de 24h, es decir, ensayos en pacientes con enfermedades menos graves.
En este estudio, se supone que hay una continuo relación entre la gravedad de la enfermedad y el efecto beneficioso. Se utilizó? meta regresión para analizar la relación gradual entre efecto de la vitamina C en el grupo de tratamiento y la duración de ventilación mecánica en pacientes no tratados en el grupo de control, que utilizamos como un proxy para la gravedad de la enfermedad.
Métodos
Se incluyeron ensayos controlados que compararon la duración de ventilación mecánica entre la vitamina C y el control de grupos Incluimos ensayos en los que la administración de vitamina C fue la única diferencia entre el estudio de grupos;?ensayos que administraron otras terapias, as? como vitamina C se incluyeron sólo si las otras terapias fueron igual para ambos grupos de prueba. No limitamos nuestra búsqueda de ensayos aleatorizados y no requirió? control de placebo .?Incluimos todas las dosis y todas las duraciones de la administración.
Buscamos en MEDLINE, Scopus y el Cochrane Regístrese el 13 de noviembre de 2019 con las frases de búsqueda descritas en la Fig. 1. Habíamos buscado previamente las mismas bases de datos para los ensayos de vitamina C y UCI duración de la estancia en 20 Jan 2019 [1]; de esa búsqueda, encontramos pruebas que no estaban bien indexadas y por lo tanto no identificadas en nuestra nueva búsqueda específicamente para ensayos de vitamina C y ventilación mecánica. Finalmente, hemos examinado detenidamente las listas de referencia de los ensayos seleccionados
y reseñas relevantes, de las que descubrimos dos ensayos más .?Hemos identificado nueve ensayos que cumplen nuestros criterios de selección [11-19]. No incluimos otros dos ensayos que reportaron «días libres de ventiladores» ya que no pudimos convertir esto a nuestro resultado de interés, «duración de la mecánica ventilación» [20, 21].
Tanaka et al. administraron vitamina C continuamente con una dosis de 66 mg/kg/h solo para las primeras 24 horas, el peso medio de los pacientes es de 57 kg. [17] Por lo tanto, se calculo que la dosis media fue de 90 g/día en la Prueba de Tanaka. Zabet et al. administrados 25 mg/kg cada 6 h, pero no se reportó el peso medio [18]. Suponiendo que una peso medio de 60 kg, estimamos que la dosis media 6 g/día en la prueba de Zabet.?Utilizamos estas estimaciones en nuestro texto. El resultado de este análisis es la longitud de ventilación, que analizamos en la escala relativa. La escala relativa suele ser más informativa que la para el análisis de los efectos del tratamiento sobre resultados continuos, en particular para el análisis de datos de duración [1, 22-24]. Se utilizó la relación de medios (Rom) para estimar el efecto de la vitamina C, y el método Taylor basado en series para calcular el log(Rom) [22].
Combinamos los ensayos seleccionados con la función mutagénica del meta paquete del software estadístico R [25-27], usando la varianza inversa, opciones de efecto fijo para la meta regresión, utilizamos la función metareg del meta paquete paquete Utilizamos la prueba 2 y la estadística I2 para evaluar heterogeneidad estadística entre los ensayos en el metaanálisis [28]. Los valores de I2 oscilan entre 0% y 100%. Un valor cerca del 0% indica una heterogeneidad de muy bajo nivel. Un valor de más del 50% aproximadamente indica moderada heterogeneidad, y un valor superior al 75 de heterogeneidad. Nuestros cálculos se describen en Archivos adicionales 1 y 2.
Resultados
Descripción de los ensayos incluidos
Nueve ensayos controlados se han reportado sobre vitamina C endovenosa la administración y la longitud de la ventilación mecánica (Tabla 1; ver Archivo adicional 1: Tabla S1 para más detalles de los ensayos). El diagrama de flujo de nuestra búsqueda se muestra en Fig. 1.
El número total de pacientes fue de 975, con 810 pacientes en seis ensayos de cirugía cardiaca, 128 pacientes en dos y 37 pacientes en un ensayo con pacientes con quemaduras (Tabla 1). La vitamina C se administro por vía oral en cuatro ensayos y por vía intravenosa en cinco ensayos. El Tanaka [17] ensayo administrado 90 g/día, mientras que los otros siete ensayos administrados de 1 a 6 g/día. Safaei et al. [15] y Tanaka et al. [17] administración de vitamina C endovenosa en un sólo el día, seis ensayos administrados durante 2-5 días [11-13,16, 18, 19], y uno administrado «hasta el alta de la UCI» para pacientes con shock séptico [14]. Hay una variación de 250 veces en la longitud media de la ventilación mecánica en los grupos no tratados de 2 h [16] a 511 h [17], que
refleja una gran variación en la gravedad de la condición médica de la línea de base?(cuadro 1).
Se aleatorizaron seis ensayos [11-13, 15, 18, 19], dos usaron distribución alternativa [14, 17], y uno no describió el método de asignación [16]. Las variables líneas de base reportadas para los grupos de tratamiento fueron equilibrados en todos los ensayos (Archivo adicional 1: Tabla S1). El riesgo de evaluación de sesgos de los ensayos se muestra en la Fig. 2. Cuatro ensayos utilizaron
un placebo explícito [11, 16, 18, 19]. El ensayo por Sadeghpour et al. [19] tuvieron una alta tasa de deserción, con 500 participantes pero sólo se informó de los resultados de 290 participantes [1]. No incluimos este ensayo en nuestras estadísticas pero los resultados se presentan por separado.
Resultados de los ensayos incluidos
En nuestros metanálisis estándar, reunimos los resultados de los ensayos en la escala relativa, calculando la proporción de medios (Rom) [22]. Por ejemplo, en el ensayo de Bjordahl [11], la longitud de la ventilación mecánica fue de 28,8 h en la vitamina Grupo C y 33,6 h en el grupo placebo, que corresponde a Rom = 0.86 (28.8/33.6) (Tabla 1). Esto representa un tiempo de ventilación un 14% más corto en el grupo de vitamina C endovenosa.
Sobre los ocho ensayos incluidos con 685 pacientes en total, la vitamina C endovenosa acortó la longitud de la ventilación mecánica en promedio un 14% (P = 10 5) (Fig. 3). Sin embargo, había una heterogeneidad muy significativa entre los ensayos con I2 = 83% (P = 4,8 10 7). Esto indica que el efecto medio calculado de 14% no es consistente en todos los ensayos incluidos.
En un análisis de meta regresión, encontramos que la heterogeneidad entre los ensayos se explicó por la duración de ventilación mecánica en el grupo de control no tratado (Fig. 4). La evidencia para la modificación del efecto de la vitamina c endovenosa por el tiempo de ventilación sin tratar fue muy fuerte (P = 10 7). Hay poca heterogeneidad residual alrededor la línea de regresión con I2 = 12% (P = 0,3), que indica que la meta regresión en la Fig. 4 mucho mejores capturas los resultados de los ensayos en comparación con el metaanálisis estándar mostrado en la Fig. 3. La confianza los intervalos de todos los ensayos incluidos son consistentes con la regresión en la Fig. 4. La prueba de Habib [14] contribuyó peso considerable al efecto de la vitamina C endovenosa en la Fig. 4.
Sin embargo, incluso si tanto el Habib [14] y Tanaka [17] se excluyen los ensayos, hay pruebas sólidas de los seis ensayos restantes que el efecto de la vitamina C endovenosa se modifica por el tiempo de ventilación en el grupo de control no tratado (P = 0.004) (ver archivo adicional 1).
El gráfico 4 indica que no se vitamina C se espera para los pacientes cuyo tiempo de ventilación es inferior a 10 h. Por otra parte, la regresión línea en la Fig. 4 predice que para los pacientes ventilados para 100 h, la vitamina C reduce el tiempo de ventilación en promedio por 31% (Rom = 0,69). Tres ensayos administraron vitamina C por vía oral y cinco por vía intravenosa, pero ambos métodos son consistentes con la recta de regresión ?nica en la Fig. 4.
Tanaka et al. [17] utilizan con diferencia la dosis más alta de vitamina C, 90 g/día. La figura 4 indica que beneficio observado en ese ensayo puede ser explicado por el pacientes particularmente enfermos con quemaduras que requieren ventilación, en lugar de por la dosis muy alta de vitamina C. Encontramos que la vitamina C acortaba la duración de la ventilación en promedio un 25% (P = 10 10) cuando el Tanaka se excluye y el análisis se limitó a la 5 ensayos con dosis de 1 a 6 g/día para pacientes ventilados durante más de 10 h [11, 13-15, 18].
El ensayo Sadeghpour [19] no esta incluido en nuestra estadística debido a la alta tasa de abandono, pero la resultados se muestran en la Fig. 4 por la línea discontinua y son compatibles con los resultados de los otros ensayos.
Análisis secundario de los ensayos de combinación de vitamina C y E
disminución en el grupo de vitamina C. La disminución observada fue de 47% (IC 95% 7% a 87%). En las tres y ensayos E, el efecto observado del tratamiento fue bastante cercano al efecto predicho por los ensayos utilizando sólo vitamina C (Fig. 5; ver archivos adicionales 1 y 2 para cálculos).
Discusión
Hay una variación significativa en la gravedad de la enfermedad en pacientes que son ventilados mecánicamente.? Una medida de gravedad es el tiempo de ventilación mecánica requerido por
el paciente, que utilizamos como un proxy para la gravedad. En este estudio, encontramos que la duración de la ventilación en el grupo de control no tratado explicó la mayor parte de la variación en los efectos notificados de la vitamina C sobre la tiempo de ventilación. En el metaanálisis estándar, hay heterogeneidad de alto nivel con I2 = 83% (Fig. 3), mientras que en la meta regresión del efecto de la vitamina C por el grupo de control duración de la ventilación, la heterogeneidad residual es pequeño con I2 = 12% (Fig. 4).
Algunos de los ensayos incluidos examinaron cirugía electiva pacientes. Estos pacientes no son generalmente críticamente enfermos;?sin embargo, como resultado de su cirugía, son rutinariamente ventilados en la UCI por un período de tiempo. En la meta regresión, estos pacientes se encuentran en la mano izquierda lado de la fig. 4 que significa que el análisis toma en
cuenta el bajo nivel de gravedad de la enfermedad. En contraste, el la inclusión de pacientes con enfermedad menos grave en la el metaanálisis estándar disminuye el efecto medio de
vitamina C, para que el mayor efecto sobre los pacientes más enfermos esta enmascarado (fig. 3).
El beneficio sustancial observado en el Tanaka [17] juicio parece ser explicado por el particularmente largo ventilación mecánica en los pacientes de control no tratados (que refleja la mayor gravedad de la enfermedad), en lugar de la dosis particularmente alta de vitamina C de 90 g/día en que juicio Todos los demás ensayos usaron 6 g/día o menos, pero hay no hay pruebas de que el beneficio fuera menor que en el Tanaka teniendo en cuenta el tiempo de ventilación en el grupo de control no tratado (fig. 4). Hay unos pocos informes de muertes causadas por la vitamina C intravenosa en dosis de 80 a 224 g/día [32, 33]. Por lo tanto, la interpretación que el beneficio en el juicio de Tanaka puede ser causado por el tipo de pacientes y no por la dosis muy alta de vitamina C es importante para planificar más ensayos.
Nuestro análisis anterior de la duración de la estancia en la UCI también encontró que el efecto de la vitamina C parecía mayor para los pacientes más enfermos. La duración de la estancia en la UCI se redujo en un 10,1% (P = 0,0001) en pacientes que necesitaron una UCI estancia de 3 días o más, pero sólo un 5,7% (P = 0,03) en los que necesitaron sólo 1-2 días en la UCI [1].
efecto fue mayor para los pacientes que tenían el mayor broncoconstricción en la prueba de ejercicio. Finalmente, un ensayo con pacientes de resfriado común indicó? que la broncodilatadora
efecto de la vitamina C fue más beneficioso para aquellos con la mayor hipersensibilidad bronquial a la histamina[35, 36].
Aunque nuestro análisis de metarregresión por la ventilación tiempo en el grupo de control explica la heterogeneidad en los ensayos publicados, parece evidente que otras variables
influyen en los efectos. Por ejemplo, hay indicios de que los efectos del tratamiento pueden diferir entre países menos desarrollados. Panagiotou et al. identificaron varios estudios que efectos del tratamiento en países menos desarrollados que en países más desarrollados [42]. Aunque metodológico las variaciones pueden explicar algunas de las diferencias,
también puede haber diferencias de tratamiento genuinas entre culturas sustancialmente diferentes, ya que la riqueza es fuerte relacionados con los factores del estilo de vida, incluida la nutrición y con diferencias en los tratamientos hospitalarios. Anteriormente, se encontró? que la vitamina C endovenosa previene la fibrilación auricular postoperatoria en ensayos no estadounidenses, pero no en ensayos con base estadounidense [43], que también puede indicar que los efectos de la vitamina C pueden depende del contexto cultural. Por lo tanto, aunque el ajuste de la línea de meta regresión en la Fig. 4 es bueno, los resultados deben no extrapolarse directamente a otros contextos.
Dos metaanálisis recientes concluyeron que no es beneficioso para pacientes críticamente enfermos [44, 45], mientras que una tercero concluyó? que la vitamina C era beneficiosa para la sepsis pacientes [46]. Sin embargo, los tres meta análisis incluyeron estudios que administraron vitamina C en combinación con numerosas otras sustancias, como las vitaminas A, B, y E, selenio y zinc [47-49]. Tales ensayos no prueban la efecto específico de la vitamina C endovenosa. Las otras sustancias pueden tienen efectos negativos o positivos, y también pueden modificar el efecto de la vitamina C. Los tres metaanálisis también tenían deficiencias estadísticas [47-49]. Nuestro actual metaanálisis se restringió a ensayos que analizaron la vitamina C solo Un cuarto metaanálisis reciente concluyó? que la vitamina C endovenosa acorta el tiempo de ventilación en cirugía cardiaca pacientes [50];?sin embargo, el estudio demostró? contener varios errores estadísticos sustanciales [51].
En los exámenes sistemáticos, una preocupación potencial es la publicación sesgo, en que los juicios negativos pueden permanecer inéditos. Sin embargo, el sesgo de publicación no puede ser realista generar la asociación cercana que se muestra en la Fig. 4. Para explicar esta asociación por el sesgo de publicación requeriría que los estudios positivos con menos pacientes permanecen
estudios inéditos y negativos con pacientes gravemente enfermos también permanecen inéditos. Cinco ensayos no utilizaron un placebo explícito [12-15, 17], pero no consideramos que la falta de placebo socava la validez de los ensayos clínicos, ya que los pacientes de la UCI reciben numerosos tratamientos y es poco probable que un comprimido adicional o una infusión causaría un efecto placebo sustancial para ventilado pacientes. La falta de un placebo puede causar sesgo en la investigación sobre resultados subjetivos, pero menos sobre resultados objetivos [52]. Por lo tanto, es poco probable que los estudios sesgados con resultados como la duración de la ventilación mecánica.
Conclusiones
Puede que no valga la pena seguir investigando sobre los efectos de la vitamina C endovenosa en la ventilación mecánica grupos de pacientes que requieren en promedio menos de 10 h de ventilación. El nivel de gravedad de la enfermedad debe ser tomado en futuros estudios, por ejemplo, mediante la evaluación resultados pronósticos al inicio del ensayo. Nuestro análisis no encontró diferencias entre oral e intravenosa vitamina C endovenosa, pero la administración oral rara vez es una opción para los pacientes más enfermos, para quienes los efectos de la vitamina C más grande. Nuestro análisis no es informativo sobre la dosis ?óptima de vitamina C. Los ensayos futuros deben comparar directamente diferentes niveles de dosis.
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Información complementaria
Información complementaria acompaña a este documento en https://doi.org/10.1186/s40560-020-0432-y.
Contribuciones de los autores
HH y EC planificaron el estudio y buscaron en la literatura y seleccionaron la
ensayos a incluir. HH introdujo los datos en una hoja de cálculo y llevó a cabo
el análisis estadístico. CE comprobó que los datos introducidos eran coherentes
con los informes originales. HH escribió el borrador del manuscrito y la CE participó en
la revisión crítica del manuscrito ambos autores leyeron y aprobaron la
manuscrito final.
Financiación
Sin financiación externa
Disponibilidad de datos y materiales
Descripciones de los ensayos incluidos, y el riesgo de evaluación de sesgos, y la
datos analizados están disponibles como archivos adicionales 1 y 2.
Aprobación ética y consentimiento para participar
No procede;?se trata de un metaanálisis de estudios ya publicados.
Consentimiento para la publicación
No aplicable
Intereses contrapuestos
Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.
Detalles del autor
1Department of Public Health, Universidad de Helsinki, POB 41, FI-00014
Helsinki, Finlandia. 2Universidad de Sydney, Sydney, Australia.
Recibido: 1 de diciembre de 2019 Aceptado: 17 de enero de 2020
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